Priča o sliciŠta se krije iza slike
Caravaggio nije prikazao svetog Jeronima kao napaćenog pustinjaka u divljini, što je tada bio običaj. Umjesto toga, prikazuje ga kao starijeg učenjaka koji je potpuno udubljen u svoj rad. Fokusira se isključivo na fizički i duhovni napor usamljenog čovjeka koji prevodi Bibliju.
Lobanja na stolu nije samo rekvizit, već služi kao tradicionalni podsjetnik na ljudsku smrtnost (memento mori). Postavljena je tako da stvara ravnotežu sa svečevom glavom. Simbolizira napetost između prolaznosti života i vječnosti duhovne riječi koju upravo zapisuje.
Slika se ističe tipičnim dramatičnim kontrastom svjetlosti i sjene, koji lik izvlači iz tamne praznine. Nastala je vrlo brzo, a neki detalji, poput rubova crvenog plašta, djeluju naslikani u žurbi. Zbog toga neki historičari smatraju da je djelo možda ostalo nedovršeno kada je slikar 1606. godine na brzinu pobjegao iz Rima.